AI模型设计特殊蛋白，我国建生物蛋白质全球最大数据集，90亿条达美国4倍

抗体蛋白怎样更加抗酸、耐碱，耐胃肠消化？蛋白酶如何更敏感检测疾病，比如心脏病或精神病？这些特殊功能的蛋白质，在生物技术、医药研发和化学等工业生产中有着巨大应用。而功能型蛋白质产品的诞生，通常需要丰富的专家经验，配合数以万计的实验试错，其时间长、成本高、试错密集等长期以来一直是业界难题。3月22日，上海交通大学在大零号湾发布最新研发成果，特聘教授洪亮团队将AI与蛋白质设计改造相结合，建立了全球最大的蛋白质数据集，覆盖从常规地表生物到极端环境微生物的百亿量级蛋白质序列信息。基于该数据集训练的AI模型，就能预测并设计蛋白质的功能，变“缓慢试错”为“高效精准”的新范式。该成果配合行业领先的自动化设备，已经实现产业化落地，把蛋白质设计从原先的“复杂科学”变为如今的“简单工程”，为相关领域带来创新和突破，造福生命健康。

洪亮团队正进行湿实验验证工作。

全球最大蛋白质数据集，含近90亿条序列

提起蛋白质，你会想到什么？肉、蛋、奶，这些食物中含有丰富的蛋白质，可以为人们提供身体所需的营养。其实，大量工业级的蛋白质产品，需要人工设计和改造，才能发挥特定功能，满足应用需求。蛋白质由氨基酸序列构成，氨基酸序列的长度从数百个到上千个不等。AI时代，数据成为推动技术进步的核心资源，庞大的蛋白质序列数据集为AI模型提供了丰富的“学习资料”，能帮助模型更好地理解蛋白质的序列、结构和功能关系。洪亮团队建立的蛋白质序列数据集Venus-Pod含有近90亿条蛋白质序列，包含数亿个功能标签，成为全球数据规模最大、功能批注标签最多的数据集，达到另一行业知名模型——美国ESM-C模型训练用的21亿条蛋白质序列的4倍体量。解放日报·上观**记者了解到，该数据集包含36.2亿条陆地微生物蛋白质序列、26.4亿条海洋微生物蛋白质序列、24.3亿条抗体蛋白质序列、0.6亿条病毒蛋白质序列，尤其是配备的数亿功能标签，包括蛋白质工作的温度、酸碱度、压强等。这些数据意味着什么？洪亮表示，一方面该数据集构成了巨大的“蛋白质矿藏”，使得人类有可能挖掘新的蛋白或者生物催化剂，助力生物医药和合成生物学的快速发展；另一方面，AI大模型有望通过的学习和掌握自然界蛋白质的进化模式，为AI设计优异的蛋白质产品提供宝贵学习资料。

洪亮教授讲解。赖鑫琳 摄

AI预测蛋白功能，训练“六边形战士”

蛋白质是由20种氨基酸组成的高分子链，这个高分子链会扭曲并折叠成独特的三维结构，正是这种独特结构赋予了特定蛋白质的生物功能。去年，诺贝尔化学奖颁发给谷歌DeepMind团队，该团队利用AI技术“AlphaFold（阿尔法折叠）”精准解析了从蛋白质序列到三维结构的关系，解决了困扰生物学家长达50年的基本难题。然而，一个现实难题是：如果稍微改动蛋白质的氨基酸序列，哪怕只是1%的微小改变，蛋白质的整体结构看似没有发生明显变化，但它的功能大概率会变差，甚至完全丧失。换言之，要设计出一款成功的蛋白质产品，不能只关注它的三维结构，而是要能成功预测和设计它的功能。为此，洪亮教授团队另辟蹊径，不再执着于蛋白质的结构，而是直接瞄准“功能预测”这一终极目标，将复杂的蛋白质设计变成以需求为导向，只需配合少量实验输出结果的简单过程。“我们训练了Venus（启明星）系列模型，学习自然界蛋白质序列的组织规则以及它与功能之间的关系，其预测蛋白质突变功能的精度位居行业榜单之首。”洪亮表示，Venus系列模型具备两大核心功能：“AI定向进化”与“AI挖酶”。所谓“AI定向进化”是指 Venus系列模型可以对一个不尽如人意的蛋白质产品多种性能进行优化，让它成为“六边形战士”满足相应应用的需求。而“AI挖酶”则是Venus系列模型基于其海量的未知功能蛋白质数据集，可以“海选超能力战士”，去精准发掘满足苛刻应用需求的具备超常规功能的蛋白质，比如极度耐热、极度耐酸、极度耐碱、极度耐胃肠消化等。与此同时，配合Venus系列模型，全球首款低通量大体积蛋白质表达、纯化与功能检测自动化一体机，可在24小时内不间断地完成100余个蛋白质的表达、纯化与检测任务，较人力效率提高近10倍，将大大减少研发过程中的人力、物力和时间成本投入，显著提高蛋白质工程与合成生物学研究的效率。“设计AI化，实验自动化”，让科研人员从烦琐的设计和实验中解放出来，他们只需要提出问题，AI和自动化来解决问题。

团队记录实验结果，干湿迭代完成蛋白质设计。

多款产品落地，助力阿尔兹海默症等诊断

经AI设计出的蛋白质在实验室环境中表现出色，能不能保证它在中试阶段或大规模生产中同样能够维持优异的性能？事实上，经过Venus系列模型设计的多款蛋白质已经实现了落地产业化。

以国内生长激素龙头金赛药业的单域抗体耐碱性改造为例。提升蛋白质的耐碱性，历来是一项极具挑战性的工作。洪亮团队借助该模型结合少量湿实验闭环迭代验证，不到1年就将普通单域抗体的耐碱性提升4倍，每年为金赛药业节约上千万元成本。该成果已实现多个批次5000升放大生产，成为全球首款由大模型设计并规模化生产的蛋白质产品。

另一项Venus系列模型的创新应用，则是对某体外诊断头部公司的碱性磷酸酶（ALP）改造项目。ALP因高稳定性和灵敏度被广泛用作标记酶，其活性越高，检测灵敏度越高，从而能够检测到量度极低的生物标志物，但提升ALP的活性一直是大挑战。

结果，Venus系列模型成功优化 ALP，使其分子活性超国际头部公司产品3倍，为如心肌梗死、阿尔兹海默症等超敏检测诊断带来巨大价值。目前，改造后的ALP已进入200升规模的放大生产阶段，标志着Venus系列模型实现产业转化。